Étude IMPP partie prospective

18, octobre 2024

Étude physiopathologique immuno-métabolique du Covid long,

Immuno-metabolic pathophysiological study of Covid long,

1. Résumé de la recherche,

pourrait se développer suite à un dysfonctionnement immunitaire associé à des défauts immuno-métaboliques des lymphocytes T pouvant conduire à une réponse immune défaillante et être à l’origine d’une persistance virale ou une réactivation d’autres virus latents. Ce dysfonctionnement pourrait être aggravé par d’autres facteurs comme une activation aberrante des neutrophiles ou des cellules NK participant ainsi à une inflammation chronique et/ou une activation immune associées à une senescence.
Nous suggérons également que ces mécanismes pathologiques, qui ne s’excluent pas mutuellement, soient associés à des conditions préexistantes (facteurs d’hôte), telles que des infections virales préexistantes, ou à des facteurs métaboliques qui altèrent l’immuno-métabolisme cellulaire.

Objectifs

Différentes équipes sont impliquées dans ce projet et étudieront les principaux facteurs immunologiques, métaboliques et virologiques chez les personnes atteintes de Covid long.

WP1 : Analyse bioénergétique des lymphocytes T et leur état d’activation en lien avec le Covid long (Équipe A)
WP2 : Signatures métaboliques associées au Covid long par analyse du plasma (Équipe A)
WP3 : Analyse de l’activation des neutrophiles et des cellules NK en lien avec l’inflammation associée au Covid long (Équipe D ; Équipe G, Équipe H)
WP4 : Analyse de l’immunoscenescence et l’inflammageing associés au Covid long (Équipe E)
WP5 : Analyse d’une persistance virale du SARS-CoV-2 ainsi que de la réponse humorale et de la réactivation d’autres virus latents (Équipe F)

Type d’étude

Il s’agit d’une étude exploratoire menée par plusieurs équipes d’experts sur les mêmes échantillons et individus pour essayer d’explorer le maximum de données pouvant expliquer le Covid long.
L’étude sera de type cas-témoins multicentrique sur 3 groupes de patients :

Un groupe CAS de patients présentant un Covid long sévère (30 patients)
Un groupe témoins Covid résolu (30 patients)
Un groupe témoins n’ayant pas fait le Covid (30 patients)

Principaux critères d’inclusion des cas

Episode de Covid initial symptomatique et documenté (PCR+ ou Ag+)
Symptômes évoluant depuis plus de trois mois et moins de 36 mois encore présents le jour de l’inclusion et comportant : une fatigue inhabituelle et au moins deux symptômes appartenant chacun à une classe différente de symptômes : neurocognitifs et neurologiques, cardiothoraciques, digestifs, musculo-tendineux, ORL, Ophtalmologiques, Cutanés ; impactant la qualité de vie.

Nombre total de participants

Analyses programmées

Chercher les défauts au niveau des fonctions énergétiques de la mitochondrie

Nous allons examiner les lymphocytes T CD4 et CD8 qui jouent un rôle clé dans notre système immunitaire et les mitochondries qui sont les “centrales énergétiques” des cellules, pour comprendre comment le Covid modifie leur façon de fonctionner, en particulier comment elles utilisent le glucose et les acides gras et également leur réaction face aux radicaux libres.

La métabolomique non ciblée

Cette approche récente vise à caractériser tous les métabolites présents dans un échantillon de plasma. Les métabolites sont des petites molécules organiques produisent par le fonctionnement des cellules comme des acides aminés, des sucres, des acides gras, des vitamines, des stéroïdes, etc. Les métabolites peuvent changer lors de maladies comme le Covid-19. L’analyse de ces métabolites dans le plasma des patients Covid long en comparaison de ceux des Covid résolus et témoins sains nous permettra de définir des signatures métaboliques spécifiques du Covid long pour un diagnostic précoce et meilleure prise en charge des patients.

L’état d’activation des cellules immunitaires (lymphocytes T, polynucléaires, cellules NK) et les conséquences de cette activation

Les cellules immunitaires protègent notre organisme contre les agents pathogènes. Lorsqu’elles sont en contact avec un nouveau pathogène, cela déclenche toute une cascade de réactions que l’on appelle activation : apparition de récepteurs à leur surface, changement de fonction, sécrétion de molécules à l’extérieur des cellules. L’état d’activation est fortement lié au métabolisme (fonctionnement) cellulaire et peut donc être perturbé par un dysfonctionnement. Ce sont toutes ces modifications qui vont être étudiées dans cette recherche. En effet, un état d’activation prolongé des cellules immunitaires peut être à l’origine d’inflammation chronique et un état de fatigue général. Comprendre ces anomalies permettra de les réparer.

Le dosage de cytokines par une méthode ultrasensible

Les cytokines sont un ensemble de molécules sécrétées par des cellules jouant un rôle de messagers entre les cellules pour réguler leurs activités. Elles ont un rôle majeur dans la réponse immunitaire et l’inflammation. La réponse immunitaire permet de se défendre contre des agents infectieux, mais il est important que cette réponse soit courte, équilibrée et bien dirigée contre le bon virus. Les cytokines ont un rôle important pour adapter cette réponse. Dans cette étude, nous mesurerons précisément un certain nombre de cytokines qui ont un rôle amplificateur de l’inflammation et d’activation immunitaire

La persistance virale du SARS-CoV2 sur le long terme

Nous utiliserons des techniques de pointe pour rechercher la présence de virus SARS-CoV-2 sur le long terme dans le corps (dans le sang et la sueur) : virus entiers ou fragments de virus (protéine de pointe ou ARN) dans le sang. L’odorat des chiens sera utilisé pour détecter des composés spécifiques du virus dans la sueur.

La réactivation d’autres virus latents du groupe herpès

Nous examinerons la possibilité que le Covid-19 provoque la réactivation d’autres virus dormants, notamment ceux du groupe herpès : Epstein-Barr Virus (EBV, responsable de la mononucléose), Herpèsvirus humain type 6 (HHV6), virus varicelle-zona (VZV) et qui peuvent déclencher les états de fatigue et les symptômes liés au Covid long.

2. État d’avancement à ce jour

Le protocole n’a pas débuté. Il est en cours d’obtention d’un avis du comité de protection des personnes.

3. Chercheurs impliqués

Mireille Laforge, UMR1141-NeuroDiderot Unité Mixte INSERM et Université Paris Cité, Michaela MULLER TRUTWIN, Institut Pasteur, Unité « HIV, inflammation, persistance » Département de virologie, Université Paris Cité, Luc de Chaise Martin Service d’Immunologie, Hôpital Bichat, APHP, Isabelle Pellegrin, Service d’Immunologie et Immunogénétique, CHU de Bordeaux, Victor Appay, Inserm ERL1303, Université de Bordeaux, Arielle Rosenberg, Service de Virologie, Université de Paris, Alain Thierry, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier INSERM U1194, Montpellier, Esaie Marshall, Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et Santé Publique, Université Paris Sorbonne, Paris, Dominique Salmon, Institut Fournier et Université de Paris.

4. Financement

Fondation pour la recherche médicale

5. Promotion

Association ESPOIRS